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幫你遠(yuǎn)離“甜蜜的煩惱” 糖生物學(xué)或解開(kāi)疾病關(guān)鍵密碼
2020-11-24 07:29:23 來(lái)源: 科技日?qǐng)?bào)
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  決定你的血型;與病毒對(duì)抗的新“武器”;攜帶的信息量超過(guò)蛋白質(zhì)、核酸和脂肪攜帶信息量的總和,它是參與人類生老病死每個(gè)過(guò)程的生物大分子——糖。

  糖和蛋白質(zhì)、核酸、脂類是構(gòu)成生命體的4種生物大分子。糖參與了人的發(fā)育及生老病死的每一個(gè)生命過(guò)程,就連人的血型也由糖決定。

  不過(guò)百年來(lái),糖的研究一度被人冷落,今年新冠病毒引發(fā)全球疫情,再度令糖的重要性浮出水面?!霸谌祟惻c病毒曠日持久的戰(zhàn)爭(zhēng)中,一種新的‘武器’正在研發(fā)使用中,這就是糖生物學(xué)。”近日召開(kāi)的世界頂尖科學(xué)家論壇上,糖生物學(xué)創(chuàng)始人、英國(guó)政府首席病毒科學(xué)家雷蒙德·德威克教授如是說(shuō)。

  比蛋白質(zhì)和核酸攜帶更多信息

  “如果生物學(xué)研究是一張桌子,糖生物學(xué)好比桌上的一只杯子。但實(shí)際上整個(gè)生物學(xué)領(lǐng)域都和糖有關(guān)聯(lián)。”接受科技日?qǐng)?bào)記者采訪時(shí),國(guó)內(nèi)糖生物學(xué)家、上海交通大學(xué)教授張延這樣描述糖生物學(xué)的重要地位。

  糖結(jié)構(gòu)的多樣性使它攜帶的信息量遠(yuǎn)超蛋白質(zhì)、核酸與脂肪攜帶信息量的總和。不過(guò),受制于糖結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和研究方法的局限性,人們對(duì)糖的研究與認(rèn)知遠(yuǎn)落后于核酸、蛋白質(zhì)。

  誠(chéng)如《糖組學(xué)手冊(cè)》主要作者理查德·庫(kù)明斯所言,“二十世紀(jì)的糖生物學(xué)家們?nèi)缤诘鬲z中開(kāi)展研究。”張延2011年為本書中文版作序時(shí)卻寫道,“二十一世紀(jì)的糖生物學(xué)家是快樂(lè)的?!?/p>

  讓科學(xué)家們又愛(ài)又恨的糖,究竟是怎樣一種物質(zhì)?知名糖化學(xué)專家、北京大學(xué)藥學(xué)院副院長(zhǎng)葉新山教授對(duì)科技日?qǐng)?bào)記者表示,糖是動(dòng)物、植物和微生物等生命體必不可少的一類物質(zhì),主要有單糖、雙糖、寡糖和多糖。食物中最常見(jiàn)的單糖是葡萄糖,它提供生命體最基本的能量。淀粉則是一種多糖,它能降解為葡萄糖。

  “值得關(guān)注的是,人體細(xì)胞50%以上的蛋白質(zhì)披著一件‘糖衣’,以糖蛋白的形式存在和發(fā)揮作用?!比~新山強(qiáng)調(diào),人們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到,生命科學(xué)的許多問(wèn)題不只是蛋白質(zhì)水平上的問(wèn)題,更是糖蛋白水平上的問(wèn)題。

  “糖生物學(xué)是生命科學(xué)中不可或缺的研究分支,其研究范圍涵蓋了基因水平、蛋白水平、細(xì)胞生物學(xué)和個(gè)體生理病理的研究,是一個(gè)多學(xué)科交叉的前沿學(xué)科。”張延解釋道,糖生物學(xué)研究回答人體的糖鏈(多糖或聚糖)在細(xì)胞的什么地方、怎樣形成;從分子水平揭示它的結(jié)構(gòu)、它和什么分子結(jié)合并蘊(yùn)含了怎樣的信息;又如何發(fā)揮生物學(xué)功能等問(wèn)題。

  葉新山認(rèn)為,蛋白質(zhì)和核酸研究發(fā)展很快,人們對(duì)生命的認(rèn)識(shí)和理解想再向前一步,還需對(duì)糖類展開(kāi)研究。“糖的絕大多數(shù)功能還是未知的奧秘,如果打開(kāi)了這一扇大門,人類與疾病的斗爭(zhēng)勢(shì)必更有把握?!彼f(shuō)。

  多數(shù)疾病背后都能找到“糖”的影子

  糖鏈與人類健康息息相關(guān),幾乎涉及所有疾病種類。目前,人們已經(jīng)知道,糖鏈與傳染性疾病、免疫性疾病、心血管疾病、腫瘤、神經(jīng)變性型疾病均密切相關(guān)。

  當(dāng)前生物學(xué)家所關(guān)注的糖鏈,主要指與蛋白質(zhì)、脂類等結(jié)合,由葡萄糖、半乳糖等10種單糖分子組合而成的細(xì)胞結(jié)構(gòu)物質(zhì)(鏈狀物),如糖蛋白和糖脂。

  張延介紹道,糖被發(fā)現(xiàn)近200年來(lái),僅人體的糖鏈種類就超過(guò)1000種,自然界中糖鏈的種類有記載的估計(jì)在1萬(wàn)到2萬(wàn)種。糖鏈呈現(xiàn)出巨大的物種結(jié)構(gòu)多樣性和細(xì)胞類型特異性,構(gòu)成了其特定生物功能的基礎(chǔ)?!暗祟悓?duì)糖鏈的認(rèn)知仍非常有限,是疾病挑戰(zhàn)人類的高地和險(xiǎn)關(guān)?!?/p>

  張延進(jìn)一步闡述說(shuō),糖鏈決定人的血型,人類第9號(hào)染色體上存在著決定ABO血型的糖基轉(zhuǎn)移酶等位基因。糖鏈由糖基轉(zhuǎn)移酶合成,來(lái)自父母等位基因中的糖基轉(zhuǎn)移酶基因差異導(dǎo)致了糖鏈結(jié)構(gòu)的差異,所以ABO血型由糖鏈結(jié)構(gòu)決定;糖鏈賦予腫瘤細(xì)胞、病毒等免疫功能,即腫瘤在發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移過(guò)程中都有糖鏈參與,病毒的傳染機(jī)制如新冠病毒、流感病毒、艾滋病毒、乙肝病毒、禽流感病毒都是通過(guò)糖和蛋白的相互作用實(shí)現(xiàn);血液腫瘤標(biāo)志物均是糖蛋白或糖鏈;糖鏈改變血脂蛋白結(jié)構(gòu)與心血管疾病相關(guān);糖鏈合成缺失造成各種神經(jīng)性疾病,如阿爾茨海默癥與糖蛋白或糖脂異常有關(guān)系;IgG糖鏈(人體感染后產(chǎn)生的抗體)的改變與自身免疫性疾病如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)。此外,糖尿病跟人體糖代謝異常直接相關(guān)。

  以糖鏈為基礎(chǔ)的診斷方法、藥物和疫苗正在廣泛研發(fā)使用中。葉新山介紹了3個(gè)已經(jīng)上市應(yīng)用的典型醫(yī)療產(chǎn)品:肝癌的早期診斷分子標(biāo)志物甲胎蛋白(AFP)就是一種糖蛋白,美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)已經(jīng)批準(zhǔn)其作為臨床診斷指標(biāo),其早期診斷率達(dá)到70%;抗流感病毒藥物達(dá)菲能夠抑制病毒的唾液酸苷酶,達(dá)到抑制流感病毒釋放的效果,已經(jīng)成為流感、禽流感治療的一線用藥;拜糖平是控制糖尿病患者餐后血糖的一線糖類藥物,含有的淀粉酶抑制劑能讓淀粉在人體胃腸道內(nèi)的降解變緩,以此降低血糖濃度。葉新山表示,以糖為基礎(chǔ)的腫瘤疫苗也正在研發(fā)之中。

  “現(xiàn)在很多疾病難以攻克,問(wèn)題都在于糖的作用機(jī)制沒(méi)有完全搞清楚。新冠病毒表面糖蛋白的作用機(jī)制仍舊是謎,破解這道難題將為疫苗和藥物研發(fā)提供更為清晰的路徑。與此類似,腫瘤發(fā)生機(jī)制也還籠罩在迷霧之中,特別是糖在這些過(guò)程中起什么作用,從而導(dǎo)致以糖為基礎(chǔ)的腫瘤疫苗在研發(fā)設(shè)計(jì)中靶標(biāo)還不十分清晰。”葉新山說(shuō)。

  解析“糖”密碼的技術(shù)不斷革新

  “糖科學(xué)研究的天空中有兩朵‘烏云’,一是糖的合成,二是糖的結(jié)構(gòu)測(cè)定。第一朵烏云正在消散,科學(xué)家們逐漸能夠在實(shí)驗(yàn)室快速合成所需的糖。第二朵烏云的驅(qū)散有賴于新的測(cè)序分析技術(shù)的發(fā)展。”葉新山常對(duì)學(xué)生們?nèi)绱苏f(shuō)道。

  研究方法和技術(shù)的發(fā)展是糖生物學(xué)發(fā)展的重要?jiǎng)幽堋堁咏榻B道:“糖生物學(xué)研究從基因、蛋白質(zhì)、細(xì)胞和個(gè)體水平開(kāi)展研究,在日常研究中,我們實(shí)驗(yàn)室的學(xué)生綜合運(yùn)用了基因編輯、細(xì)胞生物學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、生物信息學(xué)等技術(shù)?!?/p>

  圍繞糖的功能,葉新山將糖科學(xué)的研究技術(shù)總結(jié)為四類:生物學(xué)手段利用基因編輯技術(shù)研究糖的功能;化學(xué)手段通過(guò)糖鏈合成驗(yàn)證糖的功能;化學(xué)生物學(xué)手段利用探針和標(biāo)記方式研究糖鏈的功能;質(zhì)譜手段研究復(fù)雜糖鏈的結(jié)構(gòu)。

  除了常規(guī)的生物學(xué)研究手段外,張延認(rèn)為,糖生物學(xué)的研究需要針對(duì)糖鏈結(jié)構(gòu)分析的色譜質(zhì)譜技術(shù)、凝集素芯片、糖鏈芯片技術(shù);針對(duì)合成糖鏈的糖基轉(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)以及糖復(fù)合物如糖蛋白的三維結(jié)構(gòu)解析技術(shù);合成糖鏈的化學(xué)酶法糖工程技術(shù);細(xì)胞糖鏈觀察的示蹤影像技術(shù)手段;還需要建立與糖鏈信息相關(guān)的國(guó)際大數(shù)據(jù)庫(kù)。

  在豐富的研究手段助力之下,葉新山對(duì)糖生物學(xué)的未來(lái)充滿信心?!半S著科學(xué)家對(duì)糖的功能跟疾病相關(guān)機(jī)理的基礎(chǔ)研究越來(lái)越深入,與糖相關(guān)的藥物、疫苗、診斷試劑等也將進(jìn)入大發(fā)展時(shí)期?!彼f(shuō)。(記者 唐芳)

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  國(guó)際糖生物學(xué)研究如火如荼

  糖生物學(xué)研究在歐洲國(guó)家、美國(guó)和日本得到普遍重視和持續(xù)支持?!斑@些國(guó)際項(xiàng)目有一個(gè)共同的特點(diǎn),即政府牽頭大力開(kāi)展糖相關(guān)的基礎(chǔ)性研究,從糖組學(xué)角度解析糖的功能?!比~新山說(shuō)。

  “日本政府近30年來(lái)在糖科學(xué)領(lǐng)域已持續(xù)性投資支持前沿基礎(chǔ)研究和基于糖鏈的新技術(shù)開(kāi)發(fā),預(yù)計(jì)在未來(lái)的10到20年間,糖科學(xué)將在創(chuàng)新藥物以及醫(yī)療診斷行業(yè)取得重大突破和產(chǎn)出?!睆堁颖硎尽H~新山透露,大約30年前,歐美的基因科學(xué)走在世界最前沿,日本于是雄心勃勃地想在糖類研究上占據(jù)先機(jī),因而對(duì)糖科學(xué)研究的經(jīng)費(fèi)支持力度很大。

  糖科學(xué)肇始于歐洲,張延表示,歐盟的糖科學(xué)發(fā)展模式對(duì)我國(guó)具備很強(qiáng)的啟示意義。在歐盟ERU框架下, 糖科學(xué)研究方向項(xiàng)目如Glycoskin (2018—2023)這一項(xiàng)的投資約200萬(wàn)歐元。北歐國(guó)家除了國(guó)家專項(xiàng)支持外,還出臺(tái)政策增強(qiáng)了科研投入的積極性。

  記者了解到,我國(guó)糖科學(xué)研究大多是其他項(xiàng)目的子項(xiàng)目,支持力度比核酸、蛋白質(zhì)研究支持的力度要小。專家們呼吁,我國(guó)迫切需要設(shè)立如同蛋白質(zhì)重大專項(xiàng)、傳染病重大專項(xiàng)等核心目標(biāo)明確的“糖類生物大分子”國(guó)家重大專項(xiàng)。

【糾錯(cuò)】 責(zé)任編輯: 徐宙超
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